Tyrosine kinase

Tyrosine kinase là gì?

Tyrosine kinase là một nhóm cụ thể của các enzym được chỉ định chức năng cho protein kinase theo quan điểm sinh hóa. Protein kinaza chuyển thuận nghịch (khả năng xảy ra phản ứng ngược) nhóm photphat thành nhóm OH (nhóm hydroxyl) của axit amin tyrosine. Nhóm phosphat được chuyển sang nhóm hydroxyl của tyrosine của một protein khác.

Thông qua quá trình phosphoryl hóa thuận nghịch được mô tả này, tyrosine kinase có thể ảnh hưởng quyết định đến hoạt động của protein và do đó đóng một vai trò quan trọng trong các con đường dẫn truyền tín hiệu. Đặc biệt là trị liệu, chẳng hạn như Trong ung thư học, chức năng của tyrosine kinase được sử dụng làm mục tiêu cho thuốc.

Nhiệm vụ và chức năng

Tyrosine kinase trước tiên phải được chia nhỏ thành tyrosine kinase liên kết màng và không liên kết màng để hiểu cách chúng hoạt động.
Các tyrosine kinase liên kết màng có thể có hoạt tính protein kinase của riêng chúng, chức năng kinase được kích hoạt như một phần của phức hợp thụ thể trên màng tế bào. Mặt khác, các tyrosine kinase liên kết màng có thể được liên kết chức năng với phức hợp thụ thể, nhưng không thể khu trú trực tiếp trong đó. Tại đây, tyrosine kinase và thụ thể tạo ra một liên kết qua đó một tín hiệu nhất định sẽ được truyền đến kinase thông qua thụ thể.

Trong trường hợp tyrosine kinase không liên kết màng, thì chất này nằm trong tế bào chất hoặc trong nhân tế bào. Các ví dụ khác nhau về tyrosine kinase có thể được đặt tên tùy thuộc vào thiết kế cấu trúc với một chức năng liên quan. Ví dụ về tyrosine kinase liên kết màng là thụ thể insulin, thụ thể EGF, thụ thể NGF hoặc thụ thể PDGF. Điều này cho thấy các tầng tín hiệu với sự trợ giúp của tyrosine kinase là quá trình quan trọng trong cơ thể con người.
Sự phóng thích insulin từ tuyến tụy liên quan đến bữa ăn được điều chỉnh thông qua thụ thể insulin. Thụ thể EGF có các vị trí liên kết cụ thể đối với một số phối tử, trong đó EGF hoặc TNF-alpha đáng được đề cập đến. Là một phối tử protein, EGF (yếu tố tăng trưởng biểu bì) có vai trò nổi bật như một yếu tố tăng trưởng (tăng sinh và biệt hóa tế bào). Mặt khác, TNF-alpha là một trong những dấu hiệu thúc đẩy phản ứng viêm mạnh nhất trong cơ thể người và đóng một vai trò chẩn đoán quan trọng trong việc chẩn đoán viêm.
Ngược lại, PDGF là một yếu tố tăng trưởng được tiết ra bởi các tế bào huyết khối (tiểu cầu trong máu), giúp đóng vết thương và, theo nghiên cứu hiện tại, cũng góp phần vào sự phát triển của tăng áp phổi.
Ví dụ về tyrosine kinase không liên kết màng là ABL1 và Janus kinase.

Về nguyên tắc, một chuỗi tín hiệu với một số thông tin nhất định luôn tiến hành theo cùng một cách thức khuôn mẫu trong trường hợp của tyrosine kinase. Đầu tiên, phối tử thích hợp phải liên kết với thụ thể, thụ thể này thường nằm trên bề mặt tế bào. Liên kết này thường được thiết lập thông qua cấu trúc protein đồng dư của phối tử và thụ thể (nguyên tắc khóa và chìa khóa) hoặc thông qua liên kết với các nhóm hóa học nhất định của thụ thể (nhóm phốt phát, sunfat, v.v.). Sự liên kết làm thay đổi cấu trúc protein của thụ thể. Đặc biệt, trong trường hợp tyrosine kinase, thụ thể hình thành homodimers (hai tiểu đơn vị protein giống nhau) hoặc dị phân tử (hai tiểu đơn vị protein khác nhau). Cái gọi là sự đime hóa này có thể dẫn đến sự hoạt hóa của tyrosine kinase, như đã được đề cập ở trên, nằm trực tiếp trong thụ thể hoặc ở phía tế bào chất (đối diện với bên trong tế bào) của thụ thể.

Sự hoạt hóa liên kết các nhóm hydroxyl của gốc tyrosine của thụ thể với các nhóm phosphate (phosphoryl hóa). Quá trình phosphoryl hóa này tạo ra các vị trí nhận biết cho các protein được bản địa hóa nội bào mà sau đó có thể liên kết với chúng. Chúng thực hiện điều này thông qua các chuỗi cụ thể (miền SH2). Sau khi liên kết với các nhóm phosphate, các dòng tín hiệu phức tạp cao được kích hoạt trong nhân tế bào, do đó dẫn đến quá trình phosphoryl hóa.

Cần lưu ý rằng hoạt động của protein có thể bị ảnh hưởng theo cả hai hướng thông qua quá trình phosphoryl hóa bởi tyrosine kinase. Một mặt chúng có thể được kích hoạt, mặt khác chúng cũng có thể bị vô hiệu hóa. Có thể thấy rằng sự mất cân bằng hoạt động của tyrosine kinase có thể dẫn đến sự kích thích quá mức các quá trình liên quan đến yếu tố tăng trưởng, điều này cuối cùng cho phép các tế bào cơ thể nhân lên và vô biệt hóa (mất vật liệu di truyền tế bào). Đây là những quá trình cổ điển của sự phát triển khối u.
Cơ chế điều hòa bị lỗi của tyrosine kinase cũng đóng một vai trò quyết định trong sự phát triển của bệnh đái tháo đường (thụ thể insulin), xơ cứng động mạch, tăng áp động mạch phổi, một số dạng bệnh bạch cầu (đặc biệt là CML) hoặc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC).

Tìm hiểu tất cả về chủ đề tại đây: Các bệnh về khối u.

Thụ thể tyrosine kinase là gì?

Thụ thể tyrosine kinase là một thụ thể dựa trên màng tế bào, tức là một thụ thể cố định trong màng tế bào. Về mặt cấu trúc, đây là một thụ thể có phức hợp xuyên màng. Điều này có nghĩa là thụ thể kéo qua toàn bộ màng tế bào và cả bên ngoài và bên trong tế bào.
Ở phía ngoại bào, tiểu đơn vị alpha, phối tử đặc hiệu liên kết với thụ thể, trong khi trung tâm xúc tác của thụ thể nằm ở phía nội bào, tiểu đơn vị ß. Trung tâm xúc tác đại diện cho vùng hoạt động của enzym, nơi diễn ra các phản ứng cụ thể.
Như đã đề cập ở trên, cấu trúc của thụ thể thường bao gồm hai tiểu đơn vị protein (dimer).

Với thụ thể insulin, ví dụ: hai tiểu đơn vị alpha liên kết với phối tử insulin. Sau khi liên kết phối tử, các nhóm photphat (được gọi là quá trình phosphoryl hóa) được liên kết với các gốc tyrosine cụ thể (nhóm hydroxyl). Điều này tạo ra hoạt động tyrosine kinase của thụ thể.Theo cách sau, các protein cơ chất khác (ví dụ như các enzym hoặc cytokine) bên trong tế bào có thể được hoạt hóa hoặc bất hoạt thông qua quá trình phosphoryl hóa mới, do đó ảnh hưởng đến sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào.

Chất ức chế tyrosine kinase là gì?

Cái gọi là chất ức chế tyrosine kinase (còn: chất ức chế tyrosine kinase) là những loại thuốc tương đối mới có thể được sử dụng để điều trị đặc biệt hoạt động của tyrosine kinase bị lỗi. Chúng được chỉ định cho các loại thuốc hóa trị và có nguồn gốc từ cuối những năm 1990 và đầu những năm 2000. Chúng có thể được phân loại thành các thế hệ khác nhau và được sử dụng trong điều trị các bệnh ác tính.

Về mặt chức năng, các quá trình cụ thể có thể được ngăn chặn bằng các hoạt động tyrosine kinase không cân bằng. Về nguyên tắc, có thể có bốn cơ chế hoạt động khác nhau ở đây. Ngoài việc cạnh tranh với ATP, cũng có thể liên kết với đơn vị phosphoryl hóa của thụ thể, với chất nền hoặc allosteric bên ngoài trung tâm hoạt động. Hoạt động của các chất ức chế tyrosine kinase được kích hoạt bằng cách liên kết với thụ thể EGF và sau đó là sự ức chế hoạt động enzym của tyrosine kinase.

Trong lịch sử y học, việc phát hiện ra hoạt chất imatinib như một chất ức chế tyrosine kinase đã đạt được một vị trí xuất sắc. Nó được sử dụng đặc biệt trong bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (CML), nơi nó ngăn chặn hoạt động của tyrosine kinase được tạo ra một cách bệnh lý bởi sự hợp nhất nhiễm sắc thể (nhiễm sắc thể Philadelphia bằng sự hợp nhất của nhiễm sắc thể 9 và 22).
Một số chất ức chế tyrosine kinase khác đã được phát triển trong những năm gần đây. Thế hệ thứ 2 hiện có chứa khoảng 10 chất ức chế tyrosine kinase.

Đọc thêm về chủ đề tại đây:

• Hóa trị mục tiêu với chất ức chế tyrosine kinase
• Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính.

Chúng được sử dụng cho những chỉ định nào?

Thuốc ức chế tyrosine kinase được sử dụng cho các bệnh ác tính khác nhau. Imatinib đặc biệt được sử dụng trong bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính. Các mục đích sử dụng khác là ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), ung thư vú và ung thư ruột kết.

Do cơ chế tấn công rất chọn lọc của các chất ức chế tyrosine kinase, chúng thường được dung nạp tốt hơn các tác nhân hóa trị liệu thông thường. Tuy nhiên, các tác dụng phụ cũng được mong đợi ở đây.

Tìm hiểu thêm về: Ung thư phổi.